Zamiana leków o zmodyfikowanym uwalnianiu – opinia Konsultanta Krajowego

W odpowiedzi dla Naczelnej Izby Aptekarskiej Krajowy Konsultant w dziedzinie farmacji aptecznej wyjaśnił, kiedy zamiana postaci leku o zmodyfikowanym uwalnianiu jest możliwa.

Zamiana leków w postaciach o zmodyfikowanym uwalnianiu nie zawsze jest możliwa i bezpieczna ze względu na równoważność terapeutyczną.Tylko formy doustne o natychmiastowym uwalnianiu mogą być zamieniane bez problemu.

Dr n. farm. Bożena Grimling postanowiła rozwiać częste wątpliwości farmaceutów związane z zamianą leków (formy MR na SR, HBS na Modutab czy XL na XR). Obowiązujące od 20 października 2018 r. rozporządzenie w sprawie zapotrzebowań oraz wydawania z apteki produktów leczniczych, środków spożywczych specjalnego przeznaczenia żywieniowego i wyrobów medycznych pozwoliło na zamianę postaci leku. Warunkiem jednak jej dokonania jest brak wpływu na bezpieczeństwo i skuteczność farmakoterapii.

Zgodnie z dokumentami Europejskiej Agencji Leków (EMA – European Medicines Agency) oraz Amerykańskiej Agencji Żywności i Leków (FDA – Food and Drug Administration) produkty lecznicze o modyfikowanym uwalnianiu są definiowane jako postać leku, gdzie szybkość, profil lub miejsce uwalniania substancji aktywnej jest inna w porównaniu do konwencjonalnej formy podawanej tą samą drogą. Zmiana ta jest osiągana poprzez zastosowanie odpowiedniej formulacji lub metody produkcji. Wyróżnia się następujące postacie leku:

✓ o przedłużonym uwalnianiu,
✓ o opóźnionym uwalnianiu,
✓ o pulsacyjnym uwalnianiu
✓ o przyspieszonym uwalnianiu
✓ o kontrolowanym uwalnianiu.

Zgodnie z definicją farmakopealną zawartą w monografii w FP XII tabletki modyfikowane to tabletki powlekane lub niepowlekane zawierające specjalne substancje pomocnicze i sporządzone w specjalny sposób, aby możliwe było uzyskanie modyfikacji szybkości, miejsca i czasu uwalniania substancji czynnych.

REKLAMA

Postać tabletki o przedłużonym uwalnianiu: początkowo uwalnia wystarczającą dawkę terapeutyczną substancji czynnej po podaniu, a następnie stopniowo w sposób przedłużony w czasie.

Umieszczane na produktach leczniczych określenia: long, prolongatum, prolonged release, chrono, continus, XL (extra long, extra large), LA (long acting), LL (long lasting), SA (sustained action, slow acting), retard, Depo, CC (continuous control, constant control), XR (extra release), XT (extra time), SR (sustained release, slow release, spaced release), są akronimami określającymi sposób uwalniania substancji leczniczej z postaci leku o przedłużonym uwalnianiu.

Odpowiadając na pytanie: Czy dopuszczalne jest wydawanie formy XL za formę LA lub za formę XR?

Tak, zamiana taka jest możliwa zgodnie z uzasadnieniem przedstawionym powyżej.

Odpowiadając na pytanie czy dopuszczalne jest zamienne wydanie formy MR za formę SR?

W mojej ocenie forma SR – sustained-release (slow release, spaced release) dotyczy postaci leku o przedłużonym uwalnianiu. Akronimem MR określa się wszystkie modyfikowane postacie leku, z których uwalnianie substancji czynnej może przebiegać w sposób przedłużony, opóźniony lub przyspieszony, w związku z czym, akronim MR nie może być jednoznacznie identyfikowany z formą SR. Oczywiście stała postać leku opisana akronimem SR jest również formą modyfikowaną, ale określenie MR ma dużo szersze znaczenie.

Odpowiadając na pytanie czy dopuszczalna jest zamiana formy HBS za formę Modutabs?

Forma HBS (hydrodynamically balanced system) to system zrównoważony hydrodynamicznie, tzw. flotacyjny. Są to inaczej formy pływające, po podaniu unoszące się na powierzchni treści żołądka, co pozwala na uzyskanie przedłużonego uwalniania substancji czynnej z postaci leku w czasie. Obecnie flotacyjne systemy terapeutyczne występują w postaci mikrosfer, granulatów, filmów, kapsułek oraz tabletek. Akronim Modutab z kolei informuje farmaceutę, że opracowana forma zapewnia modyfikowane uwalnianie substancji, jednak nie wiadomo czy zastosowano technologię HBS. W mojej ocenie akronimy nie są jednoznaczne, chociaż forma HBS jest również systemem o modyfikowanym uwalnianiu substancji czynnej.

Dla uzupełnienia przedstawiam rozwinięcie akronimów, którego tematem nie było zapytanie z Państwa strony, ale które również mogą budzić wątpliwości farmaceutów.

Tabletki o opóźnionym uwalnianiu – lek nie uwalnia się natychmiast po podaniu, ale po określonym czasie (np.: w jelicie).

Forma DR (delayed release), EC, EN (Enteric coated), ES, XS (extra strength).

Tabletki o przyspieszonym uwalnianiu:

Forma DT (fast, dispersible tablet), FMT (fast melting tablet), ODT (orally dissolve tablets), RTD (rapid dissolve tablet).

Tabletki o kontrolowanym uwalnianiu:

CR (controlled-release), CA (continuous action lub controlled action), CD (controlled dose, controlled delivery, controlled diffusion, continuous delivery), CRT (controlled-release tablet).

ZK (zero kinetic), ZOK (zero order kinetic), MUPS, OROS – zero kinetic, zero order kinetic – formy o kontrolowanym uwalnianiu z kinetyką zerowego rzędu.

Powyżej wymienione akronimy postaci leku, mogą być traktowane przez farmaceutów jako synonimowe nazwy, a powinny być rozpatrywane w kontekście opracowania technologicznego postaci leku dla wybranej substancji leczniczej i analizowane w oparciu o dane z charakterystyki produktu leczniczego. Dla farmaceuty istotna może być analiza informacji dotyczących składu substancji pomocniczych zawartych w kartach charakterystyki produktów leczniczych (w karcie charakterystyki pkt. 3 Postać farmaceutyczna; 5.2 Właściwości farmakokinetyczne, pkt. 6 Dane farmaceutyczne, 6.1 Wykaz substancji pomocniczych), na podstawie których można uzyskać dane np. o obecności i składzie otoczki, czy zastosowania odpowiedniej modyfikacji technologicznej. W wyniku opracowań technologicznych uzyskuje się odpowiednie parametry farmakokinetyczne związane z szybkością uwalniania substancji leczniczej z postaci leku i w związku z tym odpowiadających im parametrów takich jak: Cmax, Tmax, AUC. To właśnie porównanie wskazanych parametrów będzie gwarantować, że rozpatrywane preparaty lecznicze mogą być stosowane zamiennie.

1/ Zamiana produktu leczniczego Tegretol CR 200 mg retard na Finlepsin retard 200 mg. (produkty zawierające karbamazepinę).

Tegretol CR 200 mg retard (lek oryginalny, innowacyjny) jest tabletką o kontrolowanym, przedłużonym uwalnianiu substancji czynnej, a na uzyskiwany profil uwalniania składają się zarówno procesy uwalniania przebiegające zgodnie z kinetyką I oraz 0 rzędu. Początkowo szybkość uwalniania spada w czasie, a następnie odbywa się z się ze stałą, przewidzianą szybkością, a więc zgodnie z kinetyką 0 rzędu. W tym przypadku szybkość uwalniania nie jest uzależniona od ilości substancji leczniczej obecnej w postaci leku i zmieniającej się w czasie.

Finlepsin retard 200 mg jest również formą o modyfikowanym uwalnianiu substancji, przy czym modyfikacja polega na przedłużonym uwalnianiu. W postaciach leku o przedłużonym uwalnianiu szybkość uwalniania substancji spada w czasie, a proces odbywa się najczęściej zgodnie z kinetyką I rzędu, co jest efektem zmniejszenia stężenia substancji leczniczej w postaci leku lub wydłużeniem jej drogi dyfuzji z rdzenia tabletki. Nie udaje się w ten sposób utrzymać stałego stężenia leku we krwi, tak jak w przypadku tabletki o kontrolowanym uwalnianiu (Tegretol CR 200 retard).

Nie powinno się również zamieniać postaci o kontrolowanym uwalnianiu na postać o przedłużonym uwalnianiu.

Chociaż leki generyczne oferują istotne ograniczenie kosztów leczenia, to decyzja o zmianie leczenia, nie powinna być podejmowana indywidualnie, lecz po konsultacji z lekarzem oraz pacjentem i powinna być oparta na przesłankach merytorycznych.

2/ Zamiana Pentazy 500 mg tabl. o przedłużonym uwalnianiu (retard) na Asamax 500 (produkty zawierające mesalazynę).

Preparat Pentaza 500 dostępny jest w formie tabletki o przedłużonym uwalnianiu, zawierającej w masie tabletkowej mikrogranulki substancji czynnej powlekane etylocelulozą. W przewodzie pokarmowym tabletki ulegają rozpadowi i mesalazyna uwalniana jest z poszczególnych mikrogranulek (kompartmentów) w sposób ciągły na odcinku od dwunastnicy do odbytnicy, bez względu na zmiany odczynu pH. Tabletek nie należy żuć ani rozgryzać. W celu ułatwienia połykania tabletkę można podzielić albo umieścić w naczyniu z niewielką ilością wody lub soku, zamieszać i od razu wypić powstałą zawiesinę.

Preparat Asamax 500 dostępny jest w postaci tabletki dojelitowej, czyli tabletki o opóźnionym uwalnianiu. W składzie substancji pomocniczych znajdują się kopolimery kwasu metakrylowego typu A i B chroniące substancję przed działaniem kwaśnego środowiska żołądka. Ze względu na obecność otoczki, tabletek nie należy dzielić oraz rozgryzać.

Przedstawiciel Podmiotu Odpowiedzialnego, posiadającego pozwolenie na dopuszczenie do obrotu produktu Asamax 500 (firma Astellas Pharma Sp. z o.o.) poinformował mnie, że nie posiada danych potwierdzających równoważność terapeutyczną produktów leczniczych zawierających mesalazynę.

Dobór leku do terapii warunkuje rodzaj i postać choroby, lokalizacja, zaawansowanie choroby, stan pacjenta i tolerancja leku. Produkty lecznicze zawierające mesalazynę w dostępnych na rynku postaciach, mają zatem różny profil uwalniania substancji czynnej – różne formuły dostępnych form leku. W związku z tym w ogłaszanym przez Ministra Zdrowia Wykazie Leków Refundowanych Pentaza 500 nie posiada zamiennika w postaci Asamax 500.

3/ Zamiana produktu Cardura XL 4 mg tabl. o zmodyfikowanym uwalnianiu na produkt Doxar XL 4 mg tabl. o przedłużonym uwalnianiu (produkty zawierające doksazosyny mezylan).

Według ChPL produkt Cardura XL 4 mg to tabletki okrągłe, obustronnie wypukłe, białe tabletki powlekane o wymiarach 9,0 mm z dziurką i nadrukiem „CXL 4” na jednej stronie Z technologicznego punktu widzenia Cardura XL to przykład postaci leku o kontrolowanym uwalnianiu substancji czynnej w postaci systemu terapeutycznego opartego na pompie osmotycznej tzw. GITS (ang. gastrointestinal therapeutic system), w ChPL produktu opis informuje, iż jest to tabletka zmodyfikowanym uwalnianiu. Dodatkowo ChPL zawiera informację, iż w tabletkach substancja czynna jest otoczona przez obojętną, niewchłaniającą się otoczkę, która umożliwia kontrolowane, powolne uwalnianie produktu z tabletki. Po przejściu przez przewód pokarmowy pusta osłonka tabletki jest wydalana, o czym należy uprzedzić pacjentów.

Doxar XL to postać leku o przedłużonym uwalnianiu substancji czynnej. Według ChPL są to białe, okrągłe, dwuwypukłe tabletki z wytłoczonym napisem “DL”. Pacjent powinien zostać poinformowany o tym, że tabletki z doksazosyną powinny być połykane w całości, nie należy ich żuć, dzielić lub kruszyć.

Produktem referencyjnym dla Doxar XL (4mg) jest Cardura XL (4mg). Leki te uważane są za biorównoważne. Zgodnie z obwieszczeniem Ministra Zdrowia oba produkty są w tej samej grupie limitowej, oraz na Wykazie Leków Refundowanych zatem możliwa jest substytucja apteczna dla tych postaci XL. W tym momencie nie dysponuję materiałami źródłowymi żeby potwierdzić, że leki są biorównoważne.

Kolejnym pytaniem było: Czy zasadne terapeutycznie jest wydanie leku w dawce niższej np. Cardura XL 4 mg tabl. o zmodyfikowanym uwalnianiu w ilości równej ilości zaordynowanej, gdy brak jest dostępności leku w dawce wyższej czyli produktu Cardura XL 8 mg o zmodyfikowanym uwalnianiu, a pacjentowi osoba wydająca lek poleca przyjmowanie podwójnej dawki niższej?

W odpowiedzi na moje zapytanie Przedstawiciel Informacji Medycznej firmy Pfizer nie proponuje ani nie zaleca stosowania leku Cardura XL o zmodyfikowanym uwalnianiu w jakikolwiek sposób odbiegający od użycia opisanego w Charakterystyce Produktu Leczniczego, gdzie nie zawarto informacji na temat zastępowania jednej tabletki 8 mg dwiema tabletkami 4 mg.

W wyniku przeglądu piśmiennictwa, zidentyfikowano jedno badanie biorównoważności, w którym oceniano porównywalną biodostępność i farmakokinetykę dawek 4 mg i 8 mg. (Chung M, Vashi V, Puente J, et al. Clinical pharmacokinetics of doxazosin in a controlled-release gastrointestinal therapeutic system (GITS) formulation. Br J Clin Pharmacol. 1999;48:678-687). Po doustnym podaniu dwóch tabletek produktu Cardura GITS 4 mg lub jednej tabletki Cardura GITS 8 mg wchłanianie leku rozpoczęło się po 2 godz. od podania: stężenie leku w osoczu stopniowo wzrastało, aż do osiągnięcia średniego maksymalnego stężenia po 15 godz. od podania. Na podstawie przeprowadzonych badań ustalono biorównoważność pomiędzy podaniem dwóch tabletek Cardura GITS 4 mg i jednej tabletki Cardura GITS 8 mg doksazosyny. Poniżej przedstawiono wyniki uzyskanych badań, gdzie odnotowano wyższe Cmax oraz AUC oraz taką samą wartość T max dla jednej tabletki 8 mg w porównaniu do dwóch tabletek w dawce 4 mg.

4/ Zamiana produktu Euphyllin Long 300 mg kapsułki o zmodyfikowanym uwalnianiu na Theospirex retard 300 mg tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu (produkty zawierajace teofilinę).

Akronim long oraz retard można przyjąć jako postać leku o przedłużonym uwalnianiu substancji. Kapsułki Euphyllin long należy połykać w całości, popijając dużą ilością płynu. Na podstawie składu substancji pomocniczych w ChPL można uważać, że jest to lek wielokompartmentowy składający się z peletek zamkniętych w kapsułkach. Tabletkę Theospirex retard 300 mg natomiast można podzielić na dwie równe dawki. Skład substancji pomocniczych zawartych w ChPL sugeruje, że jest to tabletka wielozbiornikowa otrzymana w wyniku tabletkowania peletek. W Wykazie Leków Refundowanych Euphyllin Long kapsułki twarde retard są odpowiednikiem Theospirex retard co wskazuje, na fakt, że produkty te są biorównoważne.

Podsumowując powyższą analizę, należałoby oczekiwać od producentów leków, by stosowali ujednoliconą nomenklaturę w nazewnictwie zmodyfikowanych postaci leków, tak aby farmaceuta na podstawie swojej wiedzy potrafił w sposób jednoznaczny odróżnić modyfikacje. Ponadto w Polsce nie obowiązują żadne wytyczne ani standardy, które ułatwiałyby pracę, a jednocześnie gwarantowały bezpieczeństwo prawne osobom, które dokonują substytucji leków. Nie ma żadnych list negatywnych, które wyłączałyby kategorycznie możliwość substytucji określonych preparatów ze względu na ich różnice w osiąganiu efektu terapeutycznego. W przypadku zamiany produktów leczniczych korzystamy z Wykazów Leków Refundowanych, w których Ustawodawca zamieszcza odpowiedniki oraz Charakterystyk Produktów Leczniczych przygotowywanych przez Podmiot Odpowiedzialny.

Zamiana leku oryginalnego na generyczny może się wiązać ze zmianą skuteczności i bezpieczeństwa farmakoterapii. W literaturze naukowej nieprzerwanie trwa dyskusja, czy udowodnienie biorównoważności jest wystarczającym argumentem do zamiany leków, czy też może argumentem rozstrzygającym jest przeprowadzenie badań klinicznych, których wyniki udowodnią bądź nie równoważność terapeutyczną leków oryginalnych i generycznych.

Z pełną treścią pisma można zapoznać się pod tym adresem:

Odpowiedź-w-sprawie-substytucji-w-obszarze-leków-o-zmodyfikowanym-uwalnianiu-13.10.2021-pop

Źródło: NIA

REKLAMA
REKLAMA

Jak oceniasz artykuł?

Twoja ocena: Jeszcze nie oceniłeś/aś artykułu

Udostępnij tekst w mediach społecznościowych

0 komentarzy - napisz pierwszy Komentujesz jako gość [ lub zarejestruj]

Szanowni Państwo,

Farmacja.net sp. z o. o. przetwarza Twoje dane osobowe zbierane w Internecie, w tym informacje zapisywane w plikach cookies, w celu personalizacji treści oraz reklamy, udostępniania funkcji mediów społecznościowych oraz analizowania ruchu w Internecie.

Kliknij „Zatwierdź i przejdź do serwisu”, aby wyrazić zgodę na korzystanie z technologii takich jak cookies i na przetwarzanie przez farmacja.net sp. z o .o. , Zaufanych Partnerów Twoich danych osobowych zbieranych w Internecie, takich jak adresy IP i identyfikatory plików cookie, w celach marketingowych (w tym do zautomatyzowanego dopasowania reklam do Twoich zainteresowań i mierzenia ich skuteczności) i pozostałych, szczegółowo opisanych w ustawieniach zaawansowanych.

Zgoda jest dobrowolna i możesz ją w dowolnym momencie wycofać w ustawieniach zaawansowanych.

Ponadto masz prawo żądania dostępu, sprostowania, usunięcia lub ograniczenia przetwarzania danych. W polityce prywatności znajdziesz informacje jak zakomunikować nam Twoją wolę skorzystania z tych praw.

Szczegółowe informacje na temat przetwarzania Twoich danych znajdują się w polityce prywatności.

Instalowanie cookies itp. na Twoich urządzeniach i dostęp do tych plików.

Na naszych stronach internetowych używamy technologii, takich jak pliki cookie i podobne służących do zbierania i przetwarzania danych eksploatacyjnych w celu personalizowania udostępnianych treści i reklam oraza analizowania ruchu na naszych stronach. Te pliki cookie pomagają poprawić jakość treści reklamowych na stronach. Dzięki tym technologiom możemy zapiewnić Ci lepszą obsługę poprzez serwowanie reklam lepiej dopasowanych do Twoich preferencji.

Nasi zaufani partnerzy to:

Facebook Ireland Limited – prowadzenie kampani remarektingowych i mierzenie ich efektywności – Irlandia (EOG)

Google Ireland Limited (Google Adwords, DoubleClick Ad Exchange, DoubleClick for Publishers Small Business) – zarządzanie kampaniami reklamowymi, ich analiza i pomiary ruchu na stronach Serwisu – Irlandia (EOG)

Google Incorporated (Google Analytics, Google Cloud Platform, GSuit, Google Optimize, Google Tag Manager, Google Data Studio) – obsługa kampanii reklamowych, analizowanie ruchu na stronach Serwisu i obsługa poczty firmowej, analiza sposobu korzystania z Serwisu przez Użytkownika – USA (poza EOG)

Comvision sp. z o. o. – wysyłanie informacji marketingowych dotyczących Serwisu – Polska (EOG)

Benhauer sp. z o.o. – prowadzenie kampanii remarketingowych i mierzenie ich efektywności, e-mail Marketing – Polska (EOG)

Oświadczenie

Dostęp do zawartości serwisu rx.edu.pl jest możliwy dla osób uprawnionych do wystawiania recept lub osób prowadzących obrót produktami leczniczymi.

Ustawienia zaawansowane Wstecz
logo